Los aborígenes Cucapá fueron los primeros pobladores del Valle de Mexicali, ellos pertenecen a la familia étnica Yumana. Los Cucapá llegaron a Mexicali hace por lo menos 800 años, se ubicaron en las márgenes del Río Colorado y se dedicaron a labores de caza, pesca, agricultura, recolección de frutos y semillas, eran seminómadas, construían chozas utilizando la planta conocida como cachanilla.

La primera descripción del sitio en donde posteriormente se ubicó la ciudad de Mexicali se hizo en el diario llevado por Juan Bautista de Anza en su segundo viaje realizado de Sonora a la Alta California en diciembre de 1775, en el que se relata: «Llegamos a una barranca seca en donde se encontraba vastedad de leña de mezquite que mucho nos ayudó para defendernos del grande frío que hacía».   La planificación del poblado. – Al observar el progreso del poblado mexicano, Anthony Heber, un ciudadano norteamericano, adquirió en 1902 de la Sociedad de Irrigación y Terrenos de la Baja California S. A., una superficie de 187 hectáreas en la esquina que formaban la línea internacional y el Río Nuevo, donde se encontraban los recién llegados mexicanos y pidió al Ingeniero Charles Rockwood que dibujara un plano del nuevo poblado. De inmediato se trazaron las calles, se delimitaron los lotes y se inició su venta.

En ese mismo año llegó desde Ensenada, que era la capital del Distrito Norte de la Baja California, a este lugar, el Jefe Político, Coronel Agustín Sanginés a conocer el villorrio y al saber que el nombre de la población ubicada junto a la línea divisoria en los Estados Unidos se llamaba Caléxico, de la combinación de las palabras California y México, invirtió los vocablos y formó la palabra Mexicali. 

La pequeña población siguió creciendo y a medida que aumentaba el número de habitantes, se empezaron a crear negocios y a generar la necesidad de que hubiera una autoridad local que vigilara el orden, pues la única que existía se localizaba en Los Algodones a casi 80 kilómetros de distancia. Por este motivo, el día 14 de marzo de 1903, se nombró Juez Auxiliar de Paz, dependiente de Los Algodones, al señor Manuel Vizcarra. En 1968 se organizó un congreso de historia para determinar la fecha de fundación de Mexicali y en ese congreso se determinó que el día en que se nombró la primera autoridad de Mexicali fuera designado como la fecha de su fundación. Por esa razón el 14 de marzo del 2003, se celebró un siglo de existencia de Mexicali.

«La Colorado River Land Company, S.A.»

A finales del siglo XIX la mayor parte del Valle de Mexicali era propiedad de don Guillermo Andrade. Pero en 1902 se formó la Colorado River Land Company S.A. bajo las leyes mexicanas y adquirió esas tierras para explotarlas, cosa que no había logrado Andrade por falta de suficientes recursos económicos. El cultivo algodonero. Fue a partir de 1912 que se inició la siembra del algodón con muy buenos resultados.

«La migración china»

A finales del siglo XIX se propició una fuerte inmigración de chinos hacia los Estados Unidos con el fín de trabajar en la construcción de vías férreas, al concluirse éstas, el país del norte empezó a rechazarlos hasta que en 1904, se emitió una ley que prohibía su entrada.  Esto casi coincidió con el desarrollo agrícola de Mexicali que requería de mano de obra y los mexicanos existentes no eran suficientes en ese tiempo para proporcionarla, por este motivo, de 1910 a 1920 se facilitó la entrada de asiáticos a trabajar en nuestra región.

La Ley Seca en Estados Unidos

A partir de 1919 entró en vigor en Estados Unidos la Ley Volstead, llamada comúnmente la Ley Seca, por medio de la cual se prohibía la elaboración y venta de bebidas embriagantes. El establecimiento de esta Ley en el país vecino ocasionó que en las ciudades de México aledañas a la línea internacional, fueran erigidas fábricas y expendios de bebidas alcohólicas, así como negocios afines: prostíbulos, hoteles, restaurantes, casas de juego y se estableció el tráfico de drogas (opio). Mexicali no fue la excepción, por lo que muchos extranjeros, principalmente norteamericanos y chinos, establecieron esta clase de negocios en la ciudad.

«La industrialización»

La primera actividad que pudiera considerarse como industrial se presentó cuando entró en operación la primera despepitadora de algodón en 1917. En 1923 se instaló la Compañía Industrial Jabonera del Pacífico S. C. de R. L. que procesó el aceite de semilla de algodón para transformarlo en jabón y grasa comestible. Ese mismo año, se construyó la Cervecería Mexicali que beneficiaba la cebada producida en el Valle.

«Ferrocarril Sonora – Baja California»

Después de varios intentos de establecer una comunicación entre Baja California y el resto del país y del mundo, como fueron en 1918 y 1923, los gobiernos de Distrito Norte de la Baja California intentaron construir un ferrocarril que uniera a Mexicali con los puertos de San Felipe y la Bomba, respectivamente. El General Lázaro Cárdenas, llegó a Mexicali en su campaña presidencial y se enteró de la situación de incomunicación del entonces Territorio Norte, por lo que, en 1936, ordenó se construyera el ferrocarril que se llamó Sonora-Baja California.